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萍乡市(芦溪县、莲花县、湘东区、安源区、上栗县)

邢台市(平乡县、信都区、襄都区、临城县、南宫市、威县、任泽区、广宗县、宁晋县、南和区、沙河市、清河县、隆尧县、内丘县、新河县、巨鹿县、临西县、柏乡县)

甘孜藏族自治州(九龙县、巴塘县、康定市、得荣县、石渠县、新龙县、丹巴县、雅江县、道孚县、白玉县、炉霍县、德格县、泸定县、甘孜县、理塘县、乡城县、色达县、稻城县)

上饶市(弋阳县、玉山县、广信区、余干县、信州区、德兴市、铅山县、鄱阳县、婺源县、横峰县、广丰区、万年县)

梅州市(蕉岭县、平远县、丰顺县、梅县区、兴宁市、五华县、大埔县、梅江区)

安顺市(紫云苗族布依族自治县、普定县、镇宁布依族苗族自治县、西秀区、关岭布依族苗族自治县、平坝区)

七台河市(茄子河区、桃山区、勃利县、新兴区)

白城市(洮南市、洮北区、镇赉县、大安市、通榆县)

伊春市(丰林县、南岔县、乌翠区、伊美区、友好区、金林区、汤旺县、大箐山县、嘉荫县、铁力市)

南宁市(青秀区、宾阳县、兴宁区、横州市、马山县、武鸣区、隆安县、上林县、良庆区、邕宁区、西乡塘区、江南区)

南平市(延平区、浦城县、光泽县、政和县、建瓯市、武夷山市、邵武市、建阳区、顺昌县、松溪县)

和田地区(于田县、民丰县、和田市、皮山县、和田县、墨玉县、洛浦县、策勒县)

延安市(宝塔区、延长县、黄龙县、富县、延川县、子长市、宜川县、甘泉县、黄陵县、安塞区、洛川县、吴起县、志丹县)

抚顺市(东洲区、新宾满族自治县、抚顺县、望花区、顺城区、新抚区、清原满族自治县)

南充市(仪陇县、西充县、高坪区、营山县、南部县、蓬安县、嘉陵区、顺庆区、阆中市)

株洲市(渌口区、荷塘区、石峰区、醴陵市、茶陵县、炎陵县、芦淞区、攸县、天元区)

兴安盟(乌兰浩特市、科尔沁右翼中旗、扎赉特旗、阿尔山市、科尔沁右翼前旗、突泉县)

长春市(双阳区、宽城区、公主岭市、德惠市、绿园区、榆树市、九台区、二道区、朝阳区、农安县、南关区)

武威市(凉州区、民勤县、天祝藏族自治县、古浪县)

滁州市(天长市、南谯区、明光市、凤阳县、琅琊区、来安县、全椒县、定远县)

西宁市(城西区、湟中区、湟源县、城北区、城东区、城中区、大通回族土族自治县)

安庆市(岳西县、桐城市、太湖县、宿松县、望江县、大观区、怀宁县、迎江区、潜山市、宜秀区)

濮阳市(华龙区、南乐县、濮阳县、范县、台前县、清丰县)

抚州市(临川区、广昌县、崇仁县、黎川县、南丰县、宜黄县、金溪县、资溪县、乐安县、东乡区、南城县)

广元市(苍溪县、旺苍县、青川县、剑阁县、利州区、朝天区、昭化区)

滨州市(博兴县、滨城区、阳信县、邹平市、沾化区、无棣县、惠民县)

丽水市(龙泉市、景宁畲族自治县、莲都区、缙云县、遂昌县、云和县、松阳县、青田县、庆元县)

运城市(河津市、万荣县、绛县、稷山县、临猗县、平陆县、永济市、闻喜县、盐湖区、垣曲县、夏县、新绛县、芮城县)

丹东市(宽甸满族自治县、振安区、凤城市、元宝区、东港市、振兴区)

广安市(华蓥市、前锋区、岳池县、武胜县、广安区、邻水县)

阜阳市(太和县、临泉县、颍泉区、颍州区、界首市、颍东区、颍上县、阜南县)

四平市(双辽市、铁东区、梨树县、铁西区、伊通满族自治县)

大连市(旅顺口区、沙河口区、庄河市、普兰店区、中山区、金州区、长海县、甘井子区、瓦房店市、西岗区)

通辽市(开鲁县、扎鲁特旗、科尔沁左翼中旗、科尔沁区、霍林郭勒市、库伦旗、奈曼旗、科尔沁左翼后旗)

桂林市(临桂区、全州县、雁山区、荔浦市、叠彩区、灌阳县、七星区、恭城瑶族自治县、阳朔县、灵川县、象山区、资源县、永福县、龙胜各族自治县、兴安县、平乐县、秀峰区)

银川市(永宁县、灵武市、贺兰县、金凤区、兴庆区、西夏区)

九江市(修水县、武宁县、德安县、柴桑区、瑞昌市、永修县、湖口县、庐山市、共青城市、浔阳区、彭泽县、都昌县、濂溪区)

徐州市(丰县、泉山区、新沂市、云龙区、鼓楼区、铜山区、睢宁县、沛县、贾汪区、邳州市)

镇江市(丹徒区、润州区、丹阳市、句容市、京口区、扬中市)

白银市(平川区、会宁县、靖远县、景泰县、白银区)

北京市(朝阳区、怀柔区、通州区、昌平区、延庆区、西城区、顺义区、石景山区、门头沟区、东城区、密云区、海淀区、丰台区、房山区、平谷区、大兴区)

凉山彝族自治州(宁南县、普格县、西昌市、喜德县、昭觉县、甘洛县、盐源县、金阳县、越西县、会东县、雷波县、布拖县、美姑县、会理市、德昌县、木里藏族自治县、冕宁县)

漯河市(源汇区、舞阳县、郾城区、召陵区、临颍县)

仙桃市(潜江市、神农架林区、天门市)

贺州市(昭平县、八步区、富川瑶族自治县、平桂区、钟山县)

西双版纳傣族自治州(景洪市、勐腊县、勐海县)

呼和浩特市(赛罕区、玉泉区、清水河县、土默特左旗、和林格尔县、新城区、托克托县、武川县、回民区)

金昌市(金川区、永昌县)

揭阳市(揭西县、榕城区、揭东区、惠来县、普宁市)

张掖市(临泽县、山丹县、高台县、民乐县、甘州区、肃南裕固族自治县)

广西壮族自治区

鄂州市(华容区、鄂城区、梁子湖区)

承德市(宽城满族自治县、平泉市、双桥区、丰宁满族自治县、鹰手营子矿区、承德县、兴隆县、隆化县、滦平县、双滦区、围场满族蒙古族自治县)

五指山市(万宁市、琼中黎族苗族自治县、琼海市、澄迈县、屯昌县、保亭黎族苗族自治县、白沙黎族自治县、文昌市、定安县、陵水黎族自治县、昌江黎族自治县、乐东黎族自治县、临高县、东方市)

鞍山市(台安县、海城市、岫岩满族自治县、立山区、铁东区、千山区、铁西区)

林芝市(工布江达县、朗县、察隅县、巴宜区、墨脱县、米林市、波密县)

新疆维吾尔自治区

内蒙古自治区

安康市(宁陕县、旬阳市、汉阴县、石泉县、汉滨区、镇坪县、紫阳县、白河县、岚皋县、平利县)

乌鲁木齐市(新市区、乌鲁木齐县、天山区、水磨沟区、沙依巴克区、头屯河区、达坂城区、米东区)

常州市(金坛区、新北区、钟楼区、武进区、天宁区、溧阳市)

盐城市(响水县、亭湖区、盐都区、建湖县、射阳县、阜宁县、大丰区、滨海县、东台市)

宜宾市(珙县、翠屏区、江安县、屏山县、兴文县、长宁县、南溪区、高县、叙州区、筠连县)

日喀则市(吉隆县、昂仁县、拉孜县、谢通门县、萨迦县、定结县、南木林县、桑珠孜区、康马县、亚东县、仲巴县、萨嘎县、江孜县、仁布县、岗巴县、聂拉木县、定日县、白朗县)

秦皇岛市(海港区、抚宁区、山海关区、青龙满族自治县、昌黎县、北戴河区、卢龙县)

延边朝鲜族自治州(龙井市、和龙市、敦化市、珲春市、汪清县、延吉市、安图县、图们市)

双鸭山市(宝山区、饶河县、集贤县、四方台区、宝清县、尖山区、友谊县、岭东区)

防城港市(东兴市、港口区、防城区、上思县)

莆田市(荔城区、秀屿区、仙游县、涵江区、城厢区)

巴彦淖尔市(乌拉特后旗、杭锦后旗、磴口县、临河区、乌拉特中旗、乌拉特前旗、五原县)

遂宁市(射洪市、船山区、蓬溪县、大英县、安居区)

黔南布依族苗族自治州(惠水县、都匀市、瓮安县、龙里县、福泉市、三都水族自治县、独山县、平塘县、罗甸县、贵定县、长顺县、荔波县)

阿勒泰地区(富蕴县、吉木乃县、阿勒泰市、布尔津县、哈巴河县、青河县、福海县)

安阳市(龙安区、林州市、滑县、北关区、内黄县、汤阴县、安阳县、殷都区、文峰区)

玉树藏族自治州(曲麻莱县、称多县、囊谦县、杂多县、治多县、玉树市)

阿里地区(改则县、措勤县、革吉县、普兰县、日土县、札达县、噶尔县)

那曲市(安多县、比如县、嘉黎县、双湖县、申扎县、色尼区、巴青县、索县、尼玛县、班戈县、聂荣县)

茂名市(化州市、电白区、茂南区、高州市、信宜市)

丽江市(宁蒗彝族自治县、永胜县、华坪县、古城区、玉龙纳西族自治县)

北海市(合浦县、银海区、铁山港区、海城区)

威海市(乳山市、环翠区、荣成市、文登区)

包头市(土默特右旗、九原区、昆都仑区、白云鄂博矿区、青山区、石拐区、东河区、固阳县、达尔罕茂明安联合旗)

河池市(巴马瑶族自治县、金城江区、南丹县、罗城仫佬族自治县、环江毛南族自治县、大化瑶族自治县、都安瑶族自治县、东兰县、凤山县、宜州区、天峨县)

云浮市(新兴县、罗定市、云安区、郁南县、云城区)

德阳市(什邡市、罗江区、中江县、广汉市、旌阳区、绵竹市)

汕尾市(海丰县、陆河县、陆丰市、城区)

台州市(玉环市、仙居县、天台县、路桥区、临海市、椒江区、黄岩区、温岭市、三门县)

普洱市(景谷傣族彝族自治县、孟连傣族拉祜族佤族自治县、思茅区、宁洱哈尼族彝族自治县、墨江哈尼族自治县、镇沅彝族哈尼族拉祜族自治县、江城哈尼族彝族自治县、西盟佤族自治县、景东彝族自治县、澜沧拉祜族自治县)

克孜勒苏柯尔克孜自治州(阿图什市、乌恰县、阿合奇县、阿克陶县)

连云港市(东海县、赣榆区、连云区、海州区、灌南县、灌云县)

漳州市(龙海区、云霄县、长泰区、漳浦县、龙文区、南靖县、诏安县、芗城区、平和县、东山县、华安县)

石嘴山市(平罗县、大武口区、惠农区)

温州市(龙港市、瓯海区、乐清市、瑞安市、平阳县、洞头区、永嘉县、鹿城区、文成县、苍南县、泰顺县、龙湾区)

乌海市(乌达区、海勃湾区、海南区)

恩施土家族苗族自治州(宣恩县、来凤县、建始县、巴东县、鹤峰县、恩施市、利川市、咸丰县)

河源市(和平县、源城区、龙川县、连平县、东源县、紫金县)

阿拉善盟(阿拉善右旗、阿拉善左旗、额济纳旗)

十堰市(郧西县、茅箭区、房县、张湾区、丹江口市、竹溪县、郧阳区、竹山县)

2020年底,美国FDA紧急批准了两种mRNA疫苗(辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273),为新冠疫情防控提供了革命性工具。

这两款疫苗的巨大成功,开启了mRNA技术的新纪元,也促进了mRNA疫苗在肿瘤等更多疾病领域的研发和应用。

1

mRNA疗法:癌症治疗新希望

疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明之一,每当一款疫苗被研发出来,就意味着某些疾病将被击败,甚至永久性地从人类生活中消失。

而针对癌症的疫苗也被人们寄予了厚望。

癌症疫苗是指药物进入机体后,其中的肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen,TAA)或肿瘤特异性抗原(tumor-specificantigen,TSA)通过主要组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ提呈作用,激活细胞毒性T淋巴细胞、辅助T细胞等免疫细胞,增强人体免疫系统特异性识别抗原的能力,从而抑制肿瘤的生长、转移。

图片来源:参考资料1

事实上,癌症疫苗的研究已经历很多阶段,利用许多的技术和方法推动肿瘤疫苗的研发。目前用于肿瘤治疗的疫苗平台有以下四种:全细胞疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗、DNA/mRNA疫苗。

但此前,除了HPV疫苗等少数预防性癌症疫苗,治疗性癌症疫苗发展并不顺利,虽有获批上市,但应用有限。

相比较而言,近期崛起的mRNA肿瘤疫苗具有众多优势:

①与病毒疫苗类似,mRNA肿瘤疫苗能够同时递送多种抗原,引发体液免疫和细胞免疫,增加了肿瘤细胞根除的可能性。

②与多肽疫苗相比,mRNA的分子量更小,并且mRNA疫苗可以将多种抗原同时编码进mRNA序列当中,并在细胞内翻译产生大量相关抗原。

③与DNA疫苗相比,mRNA疫苗是转录后的产物,是一条单链,不需要在细胞核中再进行转录,可以直接利用细胞中的原料,提高抗原产生效率,同时也避免外来信息整合进入宿主的DNA中。

④开发快速且灵活性高。mRNA疫苗的设计和生产过程相对简单,能够快速响应肿瘤抗原的变化。mRNA疫苗可以根据不同患者的肿瘤抗原进行快速设计和合成,具有个性化治疗的潜力。

⑤与其他疗法的协同作用。mRNA疫苗可以与免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)、化疗和放疗等传统疗法联合使用,进一步增强抗肿瘤效果。

mRNA肿瘤疫苗具有的这些优势,使其成为未来肿瘤免疫治疗的重要方向之一。

2

首个上市在即

药智数据显示,目前全球已有数十个mRNA肿瘤疫苗正在开发中,虽无上市产品,但Moderna与默沙东联合开发的mRNA-4157已进入临床3期,预计将在2027年上市,有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗。

此外,德国生物技术公司BioNTech、国内瑞宏迪医药、云顶新耀、康方生物、思路迪医药等公司也有mRNA肿瘤疫苗管线在研。

表1全球在研mRNA肿瘤疫苗管线(部分)

数据来源:药智数据

Moderna和BioNTech两家生物技术公司在领跑mRNA新冠疫苗之后,继续领跑mRNA肿瘤疫苗。

mRNA-4157是Moderna公司开发的一款个体化mRNA肿瘤疫苗,其抗原为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子,佐剂为脂质纳米颗粒(lipidnanoparticle,LNP)。该药目前已启动三项Ⅲ期研究,分别为一项针对黑色素瘤和两项针对非小细胞肺癌的研究。

图片来源:Moderna公司

在2024年ASCO年会上,Moderna公布了mRNA-4157联合Keytruda(帕博利珠单抗,pembrolizumab)治疗已切除黑色素瘤的Ⅱb期临床试验3年随访数据。结果显示,中位随访时间约34.9个月,与单独使用帕博利珠单抗相比,mRNA-4157与帕博利珠单抗联用可使黑色素瘤患者复发和死亡风险降低49%,远处转移的风险降低了62%。且与单独使用帕博利珠单抗相比,mRNA-4157联合帕博利珠单抗的总生存(overallsurvival,OS)时间的探索性终点更有利,2.5年OS率分别为96.0%和90.2%,其RFS时间显著延长,RFS率提高了19.2%。

值得一提的是,此前Moderna与默沙东就mRNA-4157已达成协议,共同开发和商业化mRNA-4157。Moderna预计2026年可能会公布mRNA-4157的关键数据,并有望拿下首款基于mRNA的个性化癌症疫苗。

除了mRNA-4157,Moderna公司的mRNA-4359也已进入临床Ⅱ期。

BioNTech公司则开发了两个mRNA癌症疫苗技术平台:个体化新抗原特异性免疫治疗平台iNeST和针对特定适应症的“现货”mRNA癌症疫苗平台FixVac。

图片来源:BioNTech公司

基于iNeST技术,BioNTech开发了BNT122(autogenecevumeran)。这是一种针对多种实体瘤的个体化癌症候选疫苗,编码多达20种患者特异性肿瘤新抗原,诱导针对患者个体肿瘤的免疫反应。其治疗胰腺癌的I期临床研究显示,50%(8/16)的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时,获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期(RFS)显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。

BNT122目前正在各种实体瘤适应症中进行评估,包括肌层浸润性尿路上皮癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、黑色素瘤等。

基于FixVac技术,BioNTech开发了BNT111、BNT113、BNT116三款癌症疫苗,分别针对黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌,目前皆已进入临床研究阶段。

3

国内多家Biotech已布局

目前国内mRNA肿瘤疫苗也已有多个产品处于临床及临床前研究阶段,如云顶新耀的EVM16、上海瑞宏迪医药的HRXG-K-1939、成都威斯津生物的WGc-043、北京臻知医学的IPM514、合肥阿法纳生物的AFN18等。

EVM16是云顶新耀通过AI辅助研发的首款新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。临床前研究显示,EVM16在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长,同时展现出良好的安全性。而且EVM16与PD-1抗体联用后具有协同抗肿瘤效果。目前该药已在北京大学肿瘤医院顺利完成首例患者给药。

另外,云顶新耀的通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14也已成功获得美国FDAIND批准,拟用于非小细胞肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

HRXG-K-1939是上海瑞宏迪医药自主研发的个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗,已在复旦大学附属肿瘤医院和中国人民解放军总医院分别开展实体瘤和胰腺癌的IIT研究。

WGc-043是成都威斯津生物研发的一款EB病毒阳性肿瘤mRNA疫苗,已先后获得美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)IND许可,获准在两地开展临床试验,这也是全球首款针对EB病毒相关肿瘤获得IND批件的治疗性mRNA肿瘤疫苗。

IPM514是北京臻知医学研发的一种基于mRNA-LNP的现货通用型肿瘤治疗性疫苗候选药物,可通过肌肉注射递送一套经优化设计编码近20个食管鳞癌(ESCC)肿瘤相关抗原表位序列的纳米脂质体药物。目前一项开放、多中心、评估IPM514治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究正在开展中。

AFN18是合肥阿法纳生物开发的一款个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗,已在肿瘤癌前病变和实体瘤两大领域分别获得国家药监局的两项临床批件。

此外,康方生物于近期注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。

思路迪医药基于mRNA-LNP平台开发的首个mRNA肿瘤疫苗3D124计划在今年向FDA及CDE递交IND申请。

4

结语

近年来,mRNA肿瘤疫苗在癌症治疗领域方面展现出巨大潜力,并取得了显著进展,但仍然面临递送、免疫反应调控、规模化生产等许多挑战,距离全面用于临床治疗仍需大量研究和系统性验证。不过,随着基础研究的深入和相关技术的进步,mRNA肿瘤疗法有望在未来几年取得更多突破,成为下一个肿瘤治疗爆发领域。

参考资料:

1.https://link.cnki.net/urlid/11.1784.N.20240402.1658.028

2.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2024.09.029

3.DOI:10.12206/j.issn.2097-2024.202410034

4.医药领袖:后疫情时代BioNTech生存法则:进军mRNA癌症疫苗

5.阿法纳生物:阿法纳生物个体化肿瘤mRNA疫苗临床研究启动会顺利召开

6.医药笔记:康方生物:个体化mRNA疫苗启动胰腺癌IIT临床研究

7.云顶新耀:云顶新耀宣布通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14注射液的新药临床试验申请获美国FDA批准

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