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南昌市(进贤县、新建区、西湖区、青云谱区、红谷滩区、安义县、东湖区、南昌县、青山湖区)

六盘水市(钟山区、六枝特区、水城区、盘州市)

遂宁市(船山区、大英县、射洪市、蓬溪县、安居区)

锦州市(凌海市、太和区、义县、凌河区、古塔区、黑山县、北镇市)

茂名市(化州市、茂南区、信宜市、高州市、电白区)

曲靖市(麒麟区、宣威市、会泽县、师宗县、沾益区、富源县、陆良县、罗平县、马龙区)

三门峡市(义马市、湖滨区、卢氏县、灵宝市、渑池县、陕州区)

汉中市(镇巴县、留坝县、西乡县、南郑区、宁强县、略阳县、汉台区、佛坪县、洋县、城固县、勉县)

上饶市(万年县、横峰县、广丰区、德兴市、广信区、信州区、婺源县、余干县、玉山县、鄱阳县、铅山县、弋阳县)

通化市(梅河口市、通化县、辉南县、柳河县、二道江区、集安市、东昌区)

怒江傈僳族自治州(贡山独龙族怒族自治县、兰坪白族普米族自治县、泸水市、福贡县)

周口市(项城市、郸城县、鹿邑县、西华县、商水县、川汇区、淮阳区、扶沟县、太康县、沈丘县)

宜昌市(长阳土家族自治县、当阳市、秭归县、五峰土家族自治县、远安县、兴山县、伍家岗区、夷陵区、点军区、宜都市、猇亭区、西陵区、枝江市)

许昌市(鄢陵县、魏都区、禹州市、建安区、长葛市、襄城县)

鄂尔多斯市(杭锦旗、东胜区、鄂托克旗、乌审旗、康巴什区、鄂托克前旗、伊金霍洛旗、准格尔旗、达拉特旗)

黄南藏族自治州(同仁市、河南蒙古族自治县、尖扎县、泽库县)

朔州市(怀仁市、应县、山阴县、右玉县、朔城区、平鲁区)

渭南市(临渭区、华州区、合阳县、富平县、蒲城县、澄城县、白水县、韩城市、华阴市、大荔县、潼关县)

怀化市(鹤城区、芷江侗族自治县、通道侗族自治县、中方县、新晃侗族自治县、靖州苗族侗族自治县、洪江市、溆浦县、辰溪县、沅陵县、麻阳苗族自治县、会同县)

西宁市(城北区、城中区、湟源县、大通回族土族自治县、城西区、湟中区、城东区)

安顺市(平坝区、镇宁布依族苗族自治县、紫云苗族布依族自治县、西秀区、关岭布依族苗族自治县、普定县)

咸阳市(三原县、永寿县、杨陵区、武功县、淳化县、礼泉县、兴平市、秦都区、彬州市、长武县、渭城区、泾阳县、乾县、旬邑县)

梧州市(万秀区、岑溪市、龙圩区、苍梧县、蒙山县、长洲区、藤县)

铁岭市(昌图县、铁岭县、西丰县、银州区、开原市、调兵山市、清河区)

攀枝花市(仁和区、盐边县、西区、东区、米易县)

天水市(秦州区、秦安县、麦积区、清水县、张家川回族自治县、武山县、甘谷县)

盘锦市(兴隆台区、盘山县、大洼区、双台子区)

松原市(前郭尔罗斯蒙古族自治县、长岭县、乾安县、宁江区、扶余市)

汕头市(濠江区、潮南区、金平区、南澳县、龙湖区、潮阳区、澄海区)

绥化市(绥棱县、青冈县、明水县、庆安县、北林区、兰西县、安达市、海伦市、望奎县、肇东市)

丽水市(庆元县、缙云县、云和县、青田县、龙泉市、遂昌县、松阳县、景宁畲族自治县、莲都区)

乐山市(沐川县、马边彝族自治县、井研县、峨边彝族自治县、市中区、五通桥区、沙湾区、夹江县、峨眉山市、犍为县、金口河区)

哈尔滨市(木兰县、延寿县、南岗区、宾县、通河县、松北区、巴彦县、道里区、尚志市、平房区、五常市、依兰县、呼兰区、双城区、方正县、香坊区、道外区、阿城区)

常州市(金坛区、溧阳市、钟楼区、武进区、天宁区、新北区)

北海市(铁山港区、银海区、海城区、合浦县)

漯河市(郾城区、舞阳县、临颍县、召陵区、源汇区)

齐齐哈尔市(碾子山区、铁锋区、甘南县、梅里斯达斡尔族区、建华区、昂昂溪区、富裕县、讷河市、龙沙区、泰来县、克东县、克山县、拜泉县、依安县、富拉尔基区、龙江县)

呼伦贝尔市(新巴尔虎右旗、鄂伦春自治旗、扎兰屯市、新巴尔虎左旗、鄂温克族自治旗、额尔古纳市、牙克石市、陈巴尔虎旗、阿荣旗、扎赉诺尔区、根河市、满洲里市、莫力达瓦达斡尔族自治旗、海拉尔区)

邢台市(平乡县、新河县、临西县、南宫市、威县、宁晋县、南和区、清河县、信都区、巨鹿县、临城县、沙河市、内丘县、柏乡县、任泽区、广宗县、隆尧县、襄都区)

开封市(鼓楼区、禹王台区、杞县、祥符区、顺河回族区、兰考县、通许县、尉氏县、龙亭区)

景德镇市(珠山区、浮梁县、昌江区、乐平市)

铜川市(王益区、宜君县、印台区、耀州区)

楚雄彝族自治州(姚安县、牟定县、楚雄市、南华县、禄丰市、元谋县、大姚县、永仁县、双柏县、武定县)

临沂市(莒南县、郯城县、临沭县、沂水县、兰山区、沂南县、费县、兰陵县、平邑县、河东区、罗庄区、蒙阴县)

海东市(循化撒拉族自治县、平安区、乐都区、化隆回族自治县、互助土族自治县、民和回族土族自治县)

新疆维吾尔自治区

三亚市(海棠区、天涯区、崖州区、吉阳区)

洛阳市(偃师区、嵩县、涧西区、栾川县、老城区、新安县、伊川县、瀍河回族区、洛龙区、洛宁县、汝阳县、宜阳县、西工区、孟津区)

佛山市(南海区、三水区、顺德区、禅城区、高明区)

克孜勒苏柯尔克孜自治州(乌恰县、阿克陶县、阿图什市、阿合奇县)

营口市(老边区、鲅鱼圈区、盖州市、大石桥市、站前区、西市区)

玉溪市(华宁县、澄江市、元江哈尼族彝族傣族自治县、通海县、新平彝族傣族自治县、峨山彝族自治县、易门县、江川区、红塔区)

平凉市(崆峒区、华亭市、庄浪县、崇信县、泾川县、灵台县、静宁县)

眉山市(洪雅县、丹棱县、青神县、东坡区、彭山区、仁寿县)

来宾市(忻城县、兴宾区、金秀瑶族自治县、合山市、象州县、武宣县)

银川市(西夏区、兴庆区、贺兰县、灵武市、永宁县、金凤区)

迪庆藏族自治州(维西傈僳族自治县、香格里拉市、德钦县)

六安市(叶集区、舒城县、裕安区、金寨县、金安区、霍山县、霍邱县)

日喀则市(仲巴县、岗巴县、桑珠孜区、萨嘎县、白朗县、南木林县、聂拉木县、谢通门县、仁布县、昂仁县、康马县、定结县、萨迦县、定日县、拉孜县、吉隆县、江孜县、亚东县)

阳泉市(矿区、郊区、平定县、盂县、城区)

连云港市(东海县、海州区、连云区、灌云县、赣榆区、灌南县)

南宁市(兴宁区、良庆区、江南区、邕宁区、马山县、西乡塘区、上林县、宾阳县、隆安县、横州市、青秀区、武鸣区)

雅安市(雨城区、汉源县、荥经县、天全县、芦山县、宝兴县、名山区、石棉县)

贵港市(港北区、港南区、覃塘区、平南县、桂平市)

林芝市(察隅县、米林市、墨脱县、朗县、巴宜区、工布江达县、波密县)

九江市(濂溪区、湖口县、柴桑区、浔阳区、彭泽县、瑞昌市、都昌县、修水县、共青城市、武宁县、庐山市、德安县、永修县)

宁波市(海曙区、镇海区、鄞州区、慈溪市、江北区、北仑区、余姚市、宁海县、奉化区、象山县)

阿坝藏族羌族自治州(金川县、红原县、理县、阿坝县、若尔盖县、茂县、小金县、松潘县、壤塘县、马尔康市、黑水县、汶川县、九寨沟县)

巴中市(恩阳区、平昌县、南江县、巴州区、通江县)

宁夏回族自治区

十堰市(张湾区、房县、茅箭区、竹山县、竹溪县、郧阳区、丹江口市、郧西县)

莆田市(秀屿区、荔城区、城厢区、涵江区、仙游县)

吐鲁番市(鄯善县、高昌区、托克逊县)

石家庄市(井陉矿区、深泽县、赞皇县、平山县、高邑县、藁城区、裕华区、灵寿县、元氏县、新乐市、桥西区、长安区、井陉县、无极县、赵县、鹿泉区、正定县、行唐县、栾城区、辛集市、晋州市、新华区)

焦作市(山阳区、修武县、博爱县、温县、武陟县、孟州市、沁阳市、中站区、马村区、解放区)

信阳市(新县、商城县、光山县、潢川县、罗山县、淮滨县、固始县、息县、平桥区、浉河区)

成都市(新津区、彭州市、邛崃市、双流区、龙泉驿区、大邑县、青羊区、新都区、崇州市、都江堰市、成华区、锦江区、青白江区、郫都区、金堂县、简阳市、蒲江县、温江区、武侯区、金牛区)

烟台市(海阳市、莱州市、牟平区、莱山区、栖霞市、招远市、龙口市、莱阳市、芝罘区、蓬莱区、福山区)

南京市(雨花台区、秦淮区、高淳区、栖霞区、建邺区、鼓楼区、浦口区、溧水区、玄武区、江宁区、六合区)

崇左市(大新县、江州区、天等县、龙州县、凭祥市、宁明县、扶绥县)

白山市(抚松县、江源区、浑江区、靖宇县、临江市、长白朝鲜族自治县)

淮安市(淮阴区、涟水县、盱眙县、金湖县、淮安区、清江浦区、洪泽区)

阜新市(新邱区、海州区、太平区、细河区、彰武县、阜新蒙古族自治县、清河门区)

菏泽市(巨野县、定陶区、郓城县、鄄城县、单县、牡丹区、曹县、东明县、成武县)

果洛藏族自治州(达日县、玛沁县、久治县、班玛县、甘德县、玛多县)

海南藏族自治州(兴海县、贵南县、共和县、同德县、贵德县)

永州市(祁阳市、新田县、东安县、冷水滩区、道县、宁远县、江华瑶族自治县、零陵区、江永县、蓝山县、双牌县)

玉树藏族自治州(曲麻莱县、玉树市、囊谦县、称多县、治多县、杂多县)

南阳市(镇平县、卧龙区、淅川县、新野县、内乡县、西峡县、南召县、邓州市、方城县、桐柏县、社旗县、宛城区、唐河县)

2020年底,美国FDA紧急批准了两种mRNA疫苗(辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273),为新冠疫情防控提供了革命性工具。

这两款疫苗的巨大成功,开启了mRNA技术的新纪元,也促进了mRNA疫苗在肿瘤等更多疾病领域的研发和应用。

1

mRNA疗法:癌症治疗新希望

疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明之一,每当一款疫苗被研发出来,就意味着某些疾病将被击败,甚至永久性地从人类生活中消失。

而针对癌症的疫苗也被人们寄予了厚望。

癌症疫苗是指药物进入机体后,其中的肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen,TAA)或肿瘤特异性抗原(tumor-specificantigen,TSA)通过主要组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ提呈作用,激活细胞毒性T淋巴细胞、辅助T细胞等免疫细胞,增强人体免疫系统特异性识别抗原的能力,从而抑制肿瘤的生长、转移。

图片来源:参考资料1

事实上,癌症疫苗的研究已经历很多阶段,利用许多的技术和方法推动肿瘤疫苗的研发。目前用于肿瘤治疗的疫苗平台有以下四种:全细胞疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗、DNA/mRNA疫苗。

但此前,除了HPV疫苗等少数预防性癌症疫苗,治疗性癌症疫苗发展并不顺利,虽有获批上市,但应用有限。

相比较而言,近期崛起的mRNA肿瘤疫苗具有众多优势:

①与病毒疫苗类似,mRNA肿瘤疫苗能够同时递送多种抗原,引发体液免疫和细胞免疫,增加了肿瘤细胞根除的可能性。

②与多肽疫苗相比,mRNA的分子量更小,并且mRNA疫苗可以将多种抗原同时编码进mRNA序列当中,并在细胞内翻译产生大量相关抗原。

③与DNA疫苗相比,mRNA疫苗是转录后的产物,是一条单链,不需要在细胞核中再进行转录,可以直接利用细胞中的原料,提高抗原产生效率,同时也避免外来信息整合进入宿主的DNA中。

④开发快速且灵活性高。mRNA疫苗的设计和生产过程相对简单,能够快速响应肿瘤抗原的变化。mRNA疫苗可以根据不同患者的肿瘤抗原进行快速设计和合成,具有个性化治疗的潜力。

⑤与其他疗法的协同作用。mRNA疫苗可以与免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)、化疗和放疗等传统疗法联合使用,进一步增强抗肿瘤效果。

mRNA肿瘤疫苗具有的这些优势,使其成为未来肿瘤免疫治疗的重要方向之一。

2

首个上市在即

药智数据显示,目前全球已有数十个mRNA肿瘤疫苗正在开发中,虽无上市产品,但Moderna与默沙东联合开发的mRNA-4157已进入临床3期,预计将在2027年上市,有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗。

此外,德国生物技术公司BioNTech、国内瑞宏迪医药、云顶新耀、康方生物、思路迪医药等公司也有mRNA肿瘤疫苗管线在研。

表1全球在研mRNA肿瘤疫苗管线(部分)

数据来源:药智数据

Moderna和BioNTech两家生物技术公司在领跑mRNA新冠疫苗之后,继续领跑mRNA肿瘤疫苗。

mRNA-4157是Moderna公司开发的一款个体化mRNA肿瘤疫苗,其抗原为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子,佐剂为脂质纳米颗粒(lipidnanoparticle,LNP)。该药目前已启动三项Ⅲ期研究,分别为一项针对黑色素瘤和两项针对非小细胞肺癌的研究。

图片来源:Moderna公司

在2024年ASCO年会上,Moderna公布了mRNA-4157联合Keytruda(帕博利珠单抗,pembrolizumab)治疗已切除黑色素瘤的Ⅱb期临床试验3年随访数据。结果显示,中位随访时间约34.9个月,与单独使用帕博利珠单抗相比,mRNA-4157与帕博利珠单抗联用可使黑色素瘤患者复发和死亡风险降低49%,远处转移的风险降低了62%。且与单独使用帕博利珠单抗相比,mRNA-4157联合帕博利珠单抗的总生存(overallsurvival,OS)时间的探索性终点更有利,2.5年OS率分别为96.0%和90.2%,其RFS时间显著延长,RFS率提高了19.2%。

值得一提的是,此前Moderna与默沙东就mRNA-4157已达成协议,共同开发和商业化mRNA-4157。Moderna预计2026年可能会公布mRNA-4157的关键数据,并有望拿下首款基于mRNA的个性化癌症疫苗。

除了mRNA-4157,Moderna公司的mRNA-4359也已进入临床Ⅱ期。

BioNTech公司则开发了两个mRNA癌症疫苗技术平台:个体化新抗原特异性免疫治疗平台iNeST和针对特定适应症的“现货”mRNA癌症疫苗平台FixVac。

图片来源:BioNTech公司

基于iNeST技术,BioNTech开发了BNT122(autogenecevumeran)。这是一种针对多种实体瘤的个体化癌症候选疫苗,编码多达20种患者特异性肿瘤新抗原,诱导针对患者个体肿瘤的免疫反应。其治疗胰腺癌的I期临床研究显示,50%(8/16)的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时,获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期(RFS)显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。

BNT122目前正在各种实体瘤适应症中进行评估,包括肌层浸润性尿路上皮癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、黑色素瘤等。

基于FixVac技术,BioNTech开发了BNT111、BNT113、BNT116三款癌症疫苗,分别针对黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌,目前皆已进入临床研究阶段。

3

国内多家Biotech已布局

目前国内mRNA肿瘤疫苗也已有多个产品处于临床及临床前研究阶段,如云顶新耀的EVM16、上海瑞宏迪医药的HRXG-K-1939、成都威斯津生物的WGc-043、北京臻知医学的IPM514、合肥阿法纳生物的AFN18等。

EVM16是云顶新耀通过AI辅助研发的首款新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。临床前研究显示,EVM16在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长,同时展现出良好的安全性。而且EVM16与PD-1抗体联用后具有协同抗肿瘤效果。目前该药已在北京大学肿瘤医院顺利完成首例患者给药。

另外,云顶新耀的通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14也已成功获得美国FDAIND批准,拟用于非小细胞肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

HRXG-K-1939是上海瑞宏迪医药自主研发的个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗,已在复旦大学附属肿瘤医院和中国人民解放军总医院分别开展实体瘤和胰腺癌的IIT研究。

WGc-043是成都威斯津生物研发的一款EB病毒阳性肿瘤mRNA疫苗,已先后获得美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)IND许可,获准在两地开展临床试验,这也是全球首款针对EB病毒相关肿瘤获得IND批件的治疗性mRNA肿瘤疫苗。

IPM514是北京臻知医学研发的一种基于mRNA-LNP的现货通用型肿瘤治疗性疫苗候选药物,可通过肌肉注射递送一套经优化设计编码近20个食管鳞癌(ESCC)肿瘤相关抗原表位序列的纳米脂质体药物。目前一项开放、多中心、评估IPM514治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究正在开展中。

AFN18是合肥阿法纳生物开发的一款个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗,已在肿瘤癌前病变和实体瘤两大领域分别获得国家药监局的两项临床批件。

此外,康方生物于近期注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。

思路迪医药基于mRNA-LNP平台开发的首个mRNA肿瘤疫苗3D124计划在今年向FDA及CDE递交IND申请。

4

结语

近年来,mRNA肿瘤疫苗在癌症治疗领域方面展现出巨大潜力,并取得了显著进展,但仍然面临递送、免疫反应调控、规模化生产等许多挑战,距离全面用于临床治疗仍需大量研究和系统性验证。不过,随着基础研究的深入和相关技术的进步,mRNA肿瘤疗法有望在未来几年取得更多突破,成为下一个肿瘤治疗爆发领域。

参考资料:

1.https://link.cnki.net/urlid/11.1784.N.20240402.1658.028

2.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2024.09.029

3.DOI:10.12206/j.issn.2097-2024.202410034

4.医药领袖:后疫情时代BioNTech生存法则:进军mRNA癌症疫苗

5.阿法纳生物:阿法纳生物个体化肿瘤mRNA疫苗临床研究启动会顺利召开

6.医药笔记:康方生物:个体化mRNA疫苗启动胰腺癌IIT临床研究

7.云顶新耀:云顶新耀宣布通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14注射液的新药临床试验申请获美国FDA批准

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