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维修服务绿色维修技术，环保节能：采用绿色维修技术，减少维修过程中的能耗和污染，推动环保节能理念在维修服务中的实践。
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苏州市(相城区、常熟市、姑苏区、昆山市、张家港市、吴江区、虎丘区、吴中区、太仓市)
徐州市(贾汪区、泉山区、邳州市、沛县、鼓楼区、铜山区、丰县、云龙区、睢宁县、新沂市)
鞍山市(铁东区、海城市、立山区、铁西区、台安县、岫岩满族自治县、千山区)
四平市(伊通满族自治县、双辽市、梨树县、铁东区、铁西区)
通辽市(奈曼旗、科尔沁左翼后旗、科尔沁左翼中旗、霍林郭勒市、科尔沁区、开鲁县、扎鲁特旗、库伦旗)
六盘水市(水城区、六枝特区、钟山区、盘州市)
开封市(通许县、兰考县、尉氏县、顺河回族区、鼓楼区、禹王台区、龙亭区、杞县、祥符区)
柳州市(鹿寨县、融水苗族自治县、城中区、融安县、柳北区、柳江区、鱼峰区、三江侗族自治县、柳城县、柳南区)
平凉市(华亭市、崇信县、静宁县、庄浪县、泾川县、崆峒区、灵台县)
双鸭山市(岭东区、集贤县、尖山区、宝清县、友谊县、四方台区、饶河县、宝山区)
铜仁市(碧江区、思南县、万山区、玉屏侗族自治县、德江县、沿河土家族自治县、松桃苗族自治县、江口县、印江土家族苗族自治县、石阡县)
韶关市(曲江区、乳源瑶族自治县、浈江区、武江区、仁化县、南雄市、翁源县、乐昌市、新丰县、始兴县)
雅安市(芦山县、名山区、汉源县、雨城区、荥经县、宝兴县、石棉县、天全县)
上饶市(广丰区、信州区、鄱阳县、万年县、广信区、弋阳县、玉山县、婺源县、铅山县、余干县、德兴市、横峰县)
攀枝花市(盐边县、西区、米易县、东区、仁和区)
湘西土家族苗族自治州(龙山县、古丈县、永顺县、保靖县、花垣县、吉首市、泸溪县、凤凰县)
孝感市(孝南区、应城市、汉川市、大悟县、安陆市、孝昌县、云梦县)
平顶山市(卫东区、郏县、叶县、鲁山县、宝丰县、湛河区、汝州市、新华区、石龙区、舞钢市)
鸡西市(虎林市、恒山区、梨树区、城子河区、鸡东县、麻山区、密山市、鸡冠区、滴道区)
廊坊市(文安县、香河县、大厂回族自治县、广阳区、三河市、固安县、永清县、霸州市、大城县、安次区)
咸阳市(旬邑县、彬州市、三原县、泾阳县、永寿县、礼泉县、秦都区、武功县、淳化县、乾县、兴平市、长武县、渭城区、杨陵区)
青岛市(市北区、市南区、胶州市、李沧区、城阳区、黄岛区、即墨区、崂山区、平度市、莱西市)
安阳市(汤阴县、文峰区、滑县、龙安区、殷都区、林州市、安阳县、内黄县、北关区)
阜阳市(临泉县、颍东区、颍泉区、阜南县、颍州区、太和县、界首市、颍上县)
白山市(临江市、江源区、抚松县、长白朝鲜族自治县、靖宇县、浑江区)
广元市(昭化区、朝天区、旺苍县、剑阁县、青川县、利州区、苍溪县)
南通市(崇川区、海门区、如皋市、通州区、海安市、如东县、启东市)
保定市(高阳县、莲池区、清苑区、徐水区、定州市、阜平县、博野县、安新县、安国市、曲阳县、竞秀区、涞水县、雄县、高碑店市、涿州市、唐县、易县、涞源县、定兴县、顺平县、满城区、容城县、蠡县、望都县)
惠州市(惠东县、博罗县、龙门县、惠城区、惠阳区)
南平市(顺昌县、政和县、建瓯市、松溪县、延平区、光泽县、邵武市、建阳区、浦城县、武夷山市)
自贡市(贡井区、自流井区、荣县、大安区、富顺县、沿滩区)
张家口市(桥西区、沽源县、崇礼区、宣化区、康保县、怀来县、涿鹿县、张北县、下花园区、赤城县、怀安县、万全区、桥东区、阳原县、尚义县、蔚县)
芜湖市(弋江区、繁昌区、南陵县、湾沚区、鸠江区、无为市、镜湖区)
呼伦贝尔市(根河市、鄂温克族自治旗、海拉尔区、额尔古纳市、阿荣旗、陈巴尔虎旗、新巴尔虎右旗、新巴尔虎左旗、扎兰屯市、牙克石市、鄂伦春自治旗、满洲里市、扎赉诺尔区、莫力达瓦达斡尔族自治旗)
荆门市(掇刀区、钟祥市、京山市、沙洋县、东宝区)
大同市(广灵县、云冈区、平城区、灵丘县、阳高县、新荣区、云州区、天镇县、左云县、浑源县)
张掖市(高台县、肃南裕固族自治县、山丹县、民乐县、临泽县、甘州区)
金昌市(永昌县、金川区)
焦作市(博爱县、马村区、修武县、温县、沁阳市、武陟县、解放区、山阳区、孟州市、中站区)
那曲市(色尼区、申扎县、嘉黎县、索县、双湖县、巴青县、尼玛县、聂荣县、比如县、班戈县、安多县)
海口市(秀英区、琼山区、美兰区、龙华区)
洛阳市(宜阳县、孟津区、西工区、嵩县、汝阳县、瀍河回族区、老城区、栾川县、新安县、洛宁县、偃师区、涧西区、伊川县、洛龙区)
无锡市(梁溪区、新吴区、宜兴市、锡山区、江阴市、惠山区、滨湖区)
东莞市
哈密市(巴里坤哈萨克自治县、伊吾县、伊州区)
铜陵市(郊区、铜官区、枞阳县、义安区)
金华市(东阳市、兰溪市、永康市、义乌市、武义县、浦江县、磐安县、金东区、婺城区)
济南市(钢城区、天桥区、平阴县、莱芜区、历下区、市中区、章丘区、商河县、长清区、槐荫区、济阳区、历城区)
南宁市(邕宁区、江南区、青秀区、兴宁区、良庆区、宾阳县、横州市、武鸣区、隆安县、西乡塘区、上林县、马山县)
喀什地区(岳普湖县、莎车县、塔什库尔干塔吉克自治县、疏附县、麦盖提县、疏勒县、英吉沙县、伽师县、叶城县、巴楚县、泽普县、喀什市)
宁夏回族自治区
宿迁市(宿豫区、泗洪县、沭阳县、泗阳县、宿城区)
吉安市(万安县、青原区、吉州区、遂川县、永新县、峡江县、吉安县、泰和县、井冈山市、安福县、永丰县、新干县、吉水县)
舟山市(岱山县、普陀区、定海区、嵊泗县)
海西蒙古族藏族自治州(都兰县、德令哈市、天峻县、茫崖市、乌兰县、格尔木市)
连云港市(连云区、灌南县、灌云县、海州区、东海县、赣榆区)
马鞍山市(花山区、当涂县、含山县、和县、博望区、雨山区)
安顺市(关岭布依族苗族自治县、平坝区、普定县、西秀区、紫云苗族布依族自治县、镇宁布依族苗族自治县)
遵义市(正安县、余庆县、道真仡佬族苗族自治县、播州区、务川仡佬族苗族自治县、桐梓县、凤冈县、习水县、红花岗区、绥阳县、湄潭县、汇川区、赤水市、仁怀市)
赤峰市(宁城县、元宝山区、喀喇沁旗、翁牛特旗、红山区、克什克腾旗、敖汉旗、巴林左旗、巴林右旗、林西县、阿鲁科尔沁旗、松山区)
德州市(庆云县、陵城区、宁津县、夏津县、德城区、齐河县、禹城市、乐陵市、武城县、临邑县、平原县)
永州市(江华瑶族自治县、零陵区、祁阳市、宁远县、冷水滩区、蓝山县、新田县、江永县、双牌县、道县、东安县)
厦门市(海沧区、集美区、湖里区、同安区、思明区、翔安区)
驻马店市(遂平县、确山县、泌阳县、西平县、新蔡县、驿城区、上蔡县、汝南县、平舆县、正阳县)
朝阳市(龙城区、双塔区、建平县、北票市、凌源市、朝阳县、喀喇沁左翼蒙古族自治县)
百色市(那坡县、凌云县、乐业县、田阳区、田东县、隆林各族自治县、德保县、西林县、田林县、平果市、靖西市、右江区)
日喀则市(仲巴县、聂拉木县、江孜县、拉孜县、吉隆县、仁布县、康马县、白朗县、桑珠孜区、谢通门县、定日县、南木林县、亚东县、萨嘎县、岗巴县、定结县、萨迦县、昂仁县)
湖州市(德清县、南浔区、长兴县、安吉县、吴兴区)
凉山彝族自治州(美姑县、会理市、会东县、盐源县、普格县、冕宁县、金阳县、德昌县、甘洛县、喜德县、木里藏族自治县、昭觉县、布拖县、西昌市、越西县、雷波县、宁南县)
重庆市(彭水苗族土家族自治县、垫江县、潼南区、忠县、南岸区、奉节县、长寿区、巫山县、巴南区、南川区、武隆区、梁平区、铜梁区、江津区、合川区、北碚区、黔江区、大渡口区、璧山区、綦江区、开州区、渝北区、石柱土家族自治县、涪陵区、荣昌区、城口县、万州区、丰都县、渝中区、永川区、大足区、酉阳土家族苗族自治县、云阳县、江北区、沙坪坝区、秀山土家族苗族自治县、巫溪县、九龙坡区)
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拉萨市(墨竹工卡县、堆龙德庆区、尼木县、城关区、曲水县、达孜区、当雄县、林周县)
绵阳市(三台县、平武县、游仙区、江油市、涪城区、北川羌族自治县、梓潼县、安州区、盐亭县)
2020年底，美国FDA紧急批准了两种mRNA疫苗（辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273），为新冠疫情防控提供了革命性工具。
这两款疫苗的巨大成功，开启了mRNA技术的新纪元，也促进了mRNA疫苗在肿瘤等更多疾病领域的研发和应用。
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mRNA疗法：癌症治疗新希望
疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明之一，每当一款疫苗被研发出来，就意味着某些疾病将被击败，甚至永久性地从人类生活中消失。
而针对癌症的疫苗也被人们寄予了厚望。
癌症疫苗是指药物进入机体后，其中的肿瘤相关抗原(tumor－associatedantigen，TAA)或肿瘤特异性抗原(tumor－specificantigen,TSA)通过主要组织相容性复合体Ⅰ/Ⅱ提呈作用，激活细胞毒性T淋巴细胞、辅助T细胞等免疫细胞，增强人体免疫系统特异性识别抗原的能力，从而抑制肿瘤的生长、转移。
图片来源：参考资料1
事实上，癌症疫苗的研究已经历很多阶段，利用许多的技术和方法推动肿瘤疫苗的研发。目前用于肿瘤治疗的疫苗平台有以下四种：全细胞疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗、DNA/mRNA疫苗。
但此前，除了HPV疫苗等少数预防性癌症疫苗，治疗性癌症疫苗发展并不顺利，虽有获批上市，但应用有限。
相比较而言，近期崛起的mRNA肿瘤疫苗具有众多优势：
①与病毒疫苗类似，mRNA肿瘤疫苗能够同时递送多种抗原，引发体液免疫和细胞免疫，增加了肿瘤细胞根除的可能性。
②与多肽疫苗相比，mRNA的分子量更小，并且mRNA疫苗可以将多种抗原同时编码进mRNA序列当中，并在细胞内翻译产生大量相关抗原。
③与DNA疫苗相比，mRNA疫苗是转录后的产物，是一条单链，不需要在细胞核中再进行转录，可以直接利用细胞中的原料，提高抗原产生效率，同时也避免外来信息整合进入宿主的DNA中。
④开发快速且灵活性高。mRNA疫苗的设计和生产过程相对简单，能够快速响应肿瘤抗原的变化。mRNA疫苗可以根据不同患者的肿瘤抗原进行快速设计和合成，具有个性化治疗的潜力。
⑤与其他疗法的协同作用。mRNA疫苗可以与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、化疗和放疗等传统疗法联合使用，进一步增强抗肿瘤效果。
mRNA肿瘤疫苗具有的这些优势，使其成为未来肿瘤免疫治疗的重要方向之一。
2
首个上市在即
药智数据显示，目前全球已有数十个mRNA肿瘤疫苗正在开发中，虽无上市产品，但Moderna与默沙东联合开发的mRNA-4157已进入临床3期，预计将在2027年上市，有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗。
此外，德国生物技术公司BioNTech、国内瑞宏迪医药、云顶新耀、康方生物、思路迪医药等公司也有mRNA肿瘤疫苗管线在研。
表1全球在研mRNA肿瘤疫苗管线（部分）
数据来源：药智数据
Moderna和BioNTech两家生物技术公司在领跑mRNA新冠疫苗之后，继续领跑mRNA肿瘤疫苗。
mRNA-4157是Moderna公司开发的一款个体化mRNA肿瘤疫苗，其抗原为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，佐剂为脂质纳米颗粒（lipidnanoparticle，LNP）。该药目前已启动三项Ⅲ期研究，分别为一项针对黑色素瘤和两项针对非小细胞肺癌的研究。
图片来源：Moderna公司
在2024年ASCO年会上，Moderna公布了mRNA-4157联合Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)治疗已切除黑色素瘤的Ⅱb期临床试验3年随访数据。结果显示，中位随访时间约34.9个月，与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157与帕博利珠单抗联用可使黑色素瘤患者复发和死亡风险降低49%，远处转移的风险降低了62%。且与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗的总生存（overallsurvival，OS）时间的探索性终点更有利，2.5年OS率分别为96.0%和90.2%，其RFS时间显著延长，RFS率提高了19.2%。
值得一提的是，此前Moderna与默沙东就mRNA-4157已达成协议，共同开发和商业化mRNA-4157。Moderna预计2026年可能会公布mRNA-4157的关键数据，并有望拿下首款基于mRNA的个性化癌症疫苗。
除了mRNA-4157，Moderna公司的mRNA-4359也已进入临床Ⅱ期。
BioNTech公司则开发了两个mRNA癌症疫苗技术平台：个体化新抗原特异性免疫治疗平台iNeST和针对特定适应症的“现货”mRNA癌症疫苗平台FixVac。
图片来源：BioNTech公司
基于iNeST技术，BioNTech开发了BNT122（autogenecevumeran）。这是一种针对多种实体瘤的个体化癌症候选疫苗，编码多达20种患者特异性肿瘤新抗原，诱导针对患者个体肿瘤的免疫反应。其治疗胰腺癌的I期临床研究显示，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。
BNT122目前正在各种实体瘤适应症中进行评估，包括肌层浸润性尿路上皮癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、黑色素瘤等。
基于FixVac技术，BioNTech开发了BNT111、BNT113、BNT116三款癌症疫苗，分别针对黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌，目前皆已进入临床研究阶段。
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国内多家Biotech已布局
目前国内mRNA肿瘤疫苗也已有多个产品处于临床及临床前研究阶段，如云顶新耀的EVM16、上海瑞宏迪医药的HRXG-K-1939、成都威斯津生物的WGc-043、北京臻知医学的IPM514、合肥阿法纳生物的AFN18等。
EVM16是云顶新耀通过AI辅助研发的首款新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。临床前研究显示，EVM16在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，同时展现出良好的安全性。而且EVM16与PD-1抗体联用后具有协同抗肿瘤效果。目前该药已在北京大学肿瘤医院顺利完成首例患者给药。
另外，云顶新耀的通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14也已成功获得美国FDAIND批准，拟用于非小细胞肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
HRXG-K-1939是上海瑞宏迪医药自主研发的个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗，已在复旦大学附属肿瘤医院和中国人民解放军总医院分别开展实体瘤和胰腺癌的IIT研究。
WGc-043是成都威斯津生物研发的一款EB病毒阳性肿瘤mRNA疫苗，已先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）IND许可，获准在两地开展临床试验，这也是全球首款针对EB病毒相关肿瘤获得IND批件的治疗性mRNA肿瘤疫苗。
IPM514是北京臻知医学研发的一种基于mRNA-LNP的现货通用型肿瘤治疗性疫苗候选药物，可通过肌肉注射递送一套经优化设计编码近20个食管鳞癌(ESCC)肿瘤相关抗原表位序列的纳米脂质体药物。目前一项开放、多中心、评估IPM514治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究正在开展中。
AFN18是合肥阿法纳生物开发的一款个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗，已在肿瘤癌前病变和实体瘤两大领域分别获得国家药监局的两项临床批件。
此外，康方生物于近期注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。
思路迪医药基于mRNA-LNP平台开发的首个mRNA肿瘤疫苗3D124计划在今年向FDA及CDE递交IND申请。
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结语
近年来，mRNA肿瘤疫苗在癌症治疗领域方面展现出巨大潜力，并取得了显著进展，但仍然面临递送、免疫反应调控、规模化生产等许多挑战，距离全面用于临床治疗仍需大量研究和系统性验证。不过，随着基础研究的深入和相关技术的进步，mRNA肿瘤疗法有望在未来几年取得更多突破，成为下一个肿瘤治疗爆发领域。
参考资料：
1.https://link.cnki.net/urlid/11.1784.N.20240402.1658.028
2.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2024.09.029
3.DOI:10.12206/j.issn.2097-2024.202410034
4.医药领袖：后疫情时代BioNTech生存法则：进军mRNA癌症疫苗
5.阿法纳生物：阿法纳生物个体化肿瘤mRNA疫苗临床研究启动会顺利召开
6.医药笔记：康方生物：个体化mRNA疫苗启动胰腺癌IIT临床研究
7.云顶新耀：云顶新耀宣布通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14注射液的新药临床试验申请获美国FDA批准
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新闻结尾
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